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La mwbqP53, anche conosciuta come mwbgproteina tumorale 53 (mwbwgene mwcaTP53), è un mwcqfattore di trascrizione che regola il mwcgciclo cellulare e ricopre la funzione di soppressore tumorale. La sua funzione è particolarmente importante negli organismi pluricellulari per sopprimere i mwcwtumori nascenti. La P53 è stata descritta come mwda"il guardiano del mwdqgenoma" riferendosi al suo ruolo di preservazione della stabilità attraverso la prevenzione delle mutazionicite-ref-1[1]. Deve il suo nome alla semplice mwegmassa molecolare: pesa infatti 53 mwewkDa.

• Nomi alternativi della proteina

• Storia

• Gene codificante la P53

• Struttura

• Significato funzionale

• Ruolo nelle patologie

• Potenziali usi terapeutici

• P53 e farmaci antitumorali

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

• Nome ufficiale: Antigene tumorale cellulare P53

• Soppressore tumorale P53

• Fosfoproteina P53

• Antigene NY-CO-13

• oncosoppressore P53

• guardiano del genoma

P53 è stata identificata nel mwhw1979 da Arnold Levine, David Lane, e Lloyd Old, rispettivamente della Princeton University (USA), dell'Imperial Cancer Research Fund (Regno Unito), Sloan-Kettering Memorial Hospital (USA). Tuttavia la sua esistenza era stata ipotizzata prima come target del virus oncogenico mwiaSV40. Il gene mwiqTP53 è stato clonato la prima volta nel mwig1983 da Moshe Oren (del Weizmann Institute, Israele). Il suo carattere di gene soppressore tumorale è stato infine rivelato nel mwiw1989 da Bert Vogelstein della Johns Hopkins School of Medicine.

Nel mwjq1993 la P53 è stata eletta mwjgmolecola dell'anno dalla rivista mwjwScience.

Il gene umano che codifica la P53 è mwkgTP53, collocato sul mwkwcromosoma 17 (mwlalocus 17p13.1).

È stato individuato e mappato anche in cavie animali quali il;

• mwmaTopo - cromosoma 11

• mwmgRatto - cromosoma 10

• mwnaCane - cromosoma 5

• mwngMaiale - cromosoma 12

La P53 umana è una mwoqproteina di 393 mwogamminoacidi in cui possono essere distinti tre mwowdomini:

• Uno mwpgN-terminale denominato mwpwdominio di trascrizione-attivazione (TAD), che attiva fattori di trascrizione ulteriori

• Uno centrale detto dominio DNA-ligando (mwqqDNA-binding core domain DBD) che contiene ioni zinco Zn+ e residui di aminoacido mwqgarginina.

• Uno mwraC-terminale chiamato mwrqdominio di omo-oligomerizzazione (OD). La formazione di un tetramero di P53 aumenta fortemente l'attività di P53 mwrgin vivo.

Le mutazioni più frequenti che disattivano la P53 nel cancro si localizzano nel dominio DBD. La maggior parte di queste mutazioni rendono la proteina incapace di legarsi alle specifiche sequenze di riconoscimento sul DNA, non attivando la trascrizione del gene. Tuttavia queste mutazioni del DBD sono recessive (basta che in un solo mwsaallele la proteina sia funzionante per avere una vita cellulare normale). Al contrario, possono esserci mutazioni che interessano il dominio OD; la proteina mutata dimerizza ugualmente con un'altra P53 funzionale, rendendo inutilizzabile anch'essa. Ciò significa che le mutazioni riguardanti OD determinano una perdita di funzione che si esprime con modalità dominante (è sufficiente che la mutazione interessi uno solo dei due alleli mwsqTP53).La maggior parte delle mutazioni che colpiscono P53 sono a carico dell'amminoacido Arg248.

P53 interviene in molti meccanismi anti-tumorali:

• attiva la riparazione del DNA danneggiato (se il DNA è riparabile), inducendo la trascrizione di geni riparatori del DNA come GADD45;

• in seguito a danni del DNA P53 viene fosforilata da mwtwATM e in tale forma può agire come fattore di trascrizione, migra nel nucleo, si lega a p21 inducendone la trascrizione e portando così al blocco del mwuaciclo cellulare inibendo il complesso cdk4-cdk6/ciclina D;

• può dare inizio all'mwugapoptosi, inducendo la trascrizione di Noxa, nel caso il danno al DNA sia irreparabile; se il DNA viene riparato, P53 viene degradata da mwuwMDM2 e c'è la ripresa del ciclo cellulare.

Può dunque indurre l'arresto della crescita cellulare, l'apoptosi e la mwvqsenescenza cellulare. Nelle cellule normali P53 è solitamente inattiva, legata alla proteina mwvgMDM2 che inibisce la proteina e ne promuove la degradazione funzionando come una mwvwligasi dell'mwwaubiquitina. L'attivazione di P53 è indotta dopo gli effetti di vari agenti come i mwwqraggi UV.

I danni al DNA vengono rilevati in particolari “tappe di controllo” (che sono due: una tra G1 e S e l'altra tra G2 e M) del mwwwciclo cellulare mitotico che inducono varie proteinemwxa – come ATM, Chk1 e Chk2mwxq – a mwxgfosforilare siti della P53 vicini o all'interno della regione che lega la mwxwMDM2 (inibendone l'attacco). Anche gli oncogeni stimolano l'attivazione di P53 mediante la proteina p14ARF. Alcuni altri oncogeni, invece, stimolano la trascrizione di una proteina che inibisce mwyaMDM2. Una volta attivata, P53 attiva la trascrizione di molti geni incluso quello per la mwyqp21, la quale lega i complessi mwygG1-mwzaS/mwzqCDK e S/CDK (molecole molto importanti per la transizione dalla fase Gmwzg1 alla fase S) inibendo la loro attività (ed evitando così la proliferazione della cellula mutata). Altra importante funzione di soppressione tumorale di p53 è l'inibizione dell'mwzwangiogenesi. Recenti ricerche hanno inoltre stabilito un legame tra le vie della P53 e di RB1, attraverso la p14ARF, sollevando la possibilità che le due vie si possano regolare vicendevolmentecite-ref-2[2].

Generalmente, se i due alleli del gene mwbwTP53 sono entrambi mutati o deleti, l'attività di soppressione tumorale è drasticamente ridotta. Individui che ereditano solo un allele funzionante del mwcaTP53 sono suscettibili della mutazione all'allele normale in qualsiasi cellula dell'organismo e pertanto sono soggetti a manifestare tumori familiari differenti con esordio precoce, una patologia conosciuta come mwcqsindrome di Li-Fraumeni. In questo caso tutte le cellule dell'organismo presentano la condizione di eterozigosità per l'allele mwcgTP53 mutato, ma il gene può anche essere danneggiato in singole cellule da mwcwmutageni (come sostanze chimiche, radiazioni ionizzanti o virus) incrementando la probabilità che la cellula inizi mwdamitosi incontrollate. In più del 50% dei mwdqtumori umani è stata rilevata una mutazione o una delezione del gene mwdgTP53.

Altri patogeni possono invece direttamente interessare la proteina P53 . Un esempio è il mweapapillomavirus umano (HPV), che codifica la proteina E6 la quale lega P53 inattivandola. Questo, in sinergia con l'inattivazione di un altro regolatore del ciclo cellulare, il p105RB, permette ripetute divisioni cellulari che si manifestano nella forma clinica della mwegverruca. La proteina P53 all'amminoacido numero 72 può presentare o arginina o prolina, il residuo di arginina fa sì che P53 sia 72 volte più sensibile ad E6.

In un individuo sano, la proteina P53 è in continuo equilibrio tra produzione e degradazione e tra attivazione e disattivazione. La degradazione della P53 è, come già menzionato, associata al legame con MDM2. Attraverso un circuito di feedback negativo la stessa MDM2 è indotta dalla P53 . Tuttavia le proteine P53 mutanti spesso non inducono MDM2, e dunque la proteina P53 si può accumulare in concentrazioni elevatissime. Presumibilmente la P53 mutata può alterare i livelli della P53 sanacite-ref-3[3].

In vitro, l'introduzione di P53 in cellule con deficienza di proteina ha mostrato causare una rapida morte delle cellule cancerogene o comunque un blocco della divisione cellulare. È questo l'effetto che maggiormente dà speranze di tipo terapeuticocite-ref-riassunto-4-0[4]. La filosofia con cui si cerca di sviluppare un farmaco in grado di agire sulla P53 è quella che il modo migliore per distruggere un "network" è quello di attaccare il suo "nodo" più connesso. Infatti, sono molte le interazioni di P53 con altre proteine (è quella che viene chiamata un "hub") ed eliminando P53 si invalida la normale funzionalità della cellula. Questo può essere evidenziato nel 50% dei cancri dove il gene mwhgTP53 ha una mutazione puntiforme nonsenso, questa mutazione inattivante il gene, previene gli effetti anti-tumorali della proteina. Cercare di ripristinare la funzionalità del gene sarebbe un ulteriore passo avanti per la cura di molti tumoricite-ref-5[5].

Sono state proposte varie strategie per ripristinare la funzione di P53 nelle cellule tumoralicite-ref-6[6]. Alcuni gruppi di ricerca hanno trovato molecole che appaiono ripristinare attività di soppressore tumorale della P53 in vitro. Queste intervengono riportando la conformazione mutante di P53 a una forma attiva. Per ora, comunque, nessuna molecola ha mostrato indurre una risposta biologica. Un promettente target per i farmaci anti-tumorali sembra essere il chaperone mwkaHsp90, che interagisce con P53 in vivo.

Gli mwkgAdenovirus sono stati usati per anni per studiare le funzioni di P53 , oggi, gli stessi adenovirus mutati vengono proposti come nuova terapia al cancro. ONYX-015, un tipo mutato di adenovirus, sembra replicarsi selettivamente nelle cellule tumorali mancanti di P53 , ma non nelle cellule normalicite-ref-7[7]. La forma nativa del virus esprime la proteina E1B (55 kDa) che lega e inattiva la P53 , questa inattivazione è necessaria al virus per avere il tempo di riprodursi ed uccidere la cellula. In ONYX-015, il gene per E1B viene eliminato. Si spera, dunque, che ONYX-015 venga disabilitato nelle cellule dove P53 funziona normalmente, mentre induca la lisi nelle cellule tumorali. I virus che verranno rilasciati dal primo ciclo di replicazione potranno attaccare il tessuto maligno circostante, eliminando, alla fine, l'intero tumore.

Test preclinici di ONYX-015 sui topi sono stati promettenti. Quelli clinici, invece, lo sono stati molto meno. Inoltre, molti altri scienziati hanno trovato che il virus mutato è in grado di replicarsi con efficacia anche nelle cellule sane con P53 funzionante. D'altra parte, il virus utilizzato insieme alla chemioterapia sembra dare risultati incoraggianticite-ref-riassunto-4-1[4]. Di conseguenza la Cina ne ha autorizzato l'uso terapeutico; al contrario, nei paesi occidentali si dovrà attendere una spiegazione certa sul grado di selettività del virus tra cellule sane e tumorali.

Esistono composti sia naturali che sintetici in grado di interagire direttamente con P53 . Dato che una certa percentuale di tumori umani può portare delle sue mutazioni, l'interesse primario fu quello di trovare molecole che, una volta legata la proteina, ne potessero ristabilire le funzioni oncosoppressive.

Fu un caso a metà degli anni '90 che l'mwoaalcaloide mwoqantitumorale mwog9-idrossi-ellipticina fu scoperto di possedere, oltre alla capacità di legarsi al DNA, anche di ripristinare la funzione di tumori animali che portavano mutazioni di P53 .

Nel 1999, da uno screening farmacologico vennero individuate preliminarmente due molecole in grado di revertire la funzione apoptotica di un mwpamutante di P53 . Furono chiamate mwpqCP-257042 e mwpgCP-31398. Non sono mai entrate in sperimentazione clinica, anche se però hanno permesso il chiarimento di diversi aspetti molecolari dello stesso P53 .

Poi fu la volta di mwqaPRIMA-1, una molecola molto semplice derivata dalla ciclizzazione della molecola del mwqqtampone biologico mwqgTris (mwqwtris-idrossimetil-aminometano). Anche questa può ripristinare le funzioni perdute di alcuni mutanti di P53 ed è molto efficace, in modelli di cellule tumorali in coltura, nell'indurre la comparsa di apoptosi.

Infine, oltre al campo oncologico, l'intervento farmacologico per P53 sarebbe auspicabile anche nel campo della neurologia. Il suo ruolo nella morte neuronale da svariati tipi di patogenesi è ormai assodato. Esso partecipa all'apoptosi neuronale da malattie neurodegenerative come la mwrqsclerosi multipla, la mwrgcorea di Huntington, la mwrwmalattia di Alzheimer, la mwsamalattia di Parkinson e la mwsqsclerosi laterale amiotrofica. Interviene anche nella morte neuronale da trauma cranico e da eccitotossicità per eccessiva attivazione dei recettori del glutammato (NMDA). Dunque delle molecole che, al contrario delle succitate, preverrebbero l'attivazione o l'attività di P53 in queste malattie neurologiche, potrebbero costituire dei farmaci di estremo beneficio per rallentare la loro progressione, che oggigiorno non si avvale altro che di prodotti palliatici (per lo più sintomatici).

Una molecola del genere è stata sintetizzata circa dieci anni fa ed è stata chiamata mwswPIFITRINA alfa. È un derivato dell'eterociclico immino-mwtatiazolo, ed è abbastanza selettiva nell'inibire il P53 . Ne sono stati sintetizzati dei derivati con proprietà farmacologiche migliorate; sono tutti efficaci nell'attenuare la mwtqdegenerazione cellulare e la sintomatologia in modelli animali delle patologie suddette.

Se ne preconizza l'impiego sperimentale anche in gruppi selezionati di pazienti affetti da malattia di Parkinson e sclerosi laterale amiotrofica.

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• 9.Cantelli-Forti, Tossicologia Molecolare, Utet, 2009

• mw6wGene oncosoppressore

• mw7qNucleofosmina

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su P53

• mw8gThe p53 Web site, su p53.free.fr.

• mw9aMolecule of the year, su hhmi.org. URL consultato il 13 settembre 2006 (archiviato dall'url originale il 7 novembre 2005).

• mw9gSwissprot: Cellular tumor antigen p53, su ca.expasy.org. URL consultato il 13 settembre 2006 (archiviato dall'url originale il 9 agosto 2006).

• mw-aTP53 at the GenAge database.

• mw-gEntrez Gene: TP53, su ncbi.nlm.nih.gov.

• mw-aThe p53 Knowledgebase, su p53.bii.a-star.edu.sg. URL consultato il 13 settembre 2006 (archiviato dall'url originale il 3 gennaio 2006).

• mw-gMolecule of the Month at the Protein Data Bank, su pdb.org. URL consultato il 19 gennaio 2022 (archiviato dall'url originale il 19 febbraio 2008).